Werkgroep Cardiologische centra Nederland

TRA-2P op ACC.12: tailoring of therapy to the individual patient

Door dr. A.J.M. Oude Ophuis (Canisius Wilhelmina Ziekenhuis, Nijmegen)

Hot topic op de ACC 2012 was de presentatie van de resultaten van de TRA-2P TIMI 50 studie Vorapaxar in the Secondary Prevention of Atherothrombotic Events in de Late Breaking Clinical Trials op zaterdag 24 maart door David Morrow, lead onderzoeker verbonden aan het Brigham and Women's hospital in Boston.

Thrombine speelt een cruciale rol in thrombose. Naast het bevorderen van de generatie van fibrine, is het tevens werkzaam als een sterke plaatjesagonist door de interactie met protease-activated receptoren (PARs). Het middel van onderzoek, vorapaxar, is een competitieve en selectieve antagonist van PAR-1, de belangrijkste thrombine-plaatjesreceptor. Op deze wijze blokkeert vorapaxar de door thrombine geïnduceerde plaatjesaggregatie.

De TRA-2P studie is een multinationale, placebogecontroleerde, dubbelblinde studie uitgevoerd in 32 landen over 1032 sites bij 26449 patiënten, waarbij Nederland via de WCN een zeer belangrijke bijdrage heeft geleverd met 1907 patiënten! Het doel van dit grote en degelijk uitgevoerde onderzoek was het testen van de hypothese dat de toevoeging van vorapaxar naast de bestaande, gebruikelijke behandeling (ASA/Thienopyridine) bij patiënten met stabiel atherosclerotisch vaatlijden zal leiden tot een afname van het aantal cardiovasculaire events. Patiënten met in de voorgeschiedenis myocardinfarct, (67,3%) (>2 weken, <1jaar), ICVA (18,4%) of perifeer vaatlijden (14,3%) werden gerandomiseerd naar vorapaxar 2,5 mg daags of placebo en kenden een mediane follow up van 30 maanden. De uitkomst voor de totale studiepopulatie is weergegeven in het onderstaande overzicht.

TRA-2P: Efficacy Outcomes
TRA-2P: Presentatie ACC.12 (24-03-2012)

Voor de totale studiepopulatie met stabiel atherosclerotisch lijden was er een significante reductie voor het primaire gecombineerde eindpunt (CV dood, MI, CVA) van 13% en voor het gecombineerde secundaire eindpunt met als toevoeging coronaire revascularisatie van 12% voornamelijk gedreven door het minder optreden van myocardinfarcten in de met vorapaxar behandelde patiëntengroep. Subgroepanalyse van de groep van patiënten met een myocardinfarct als inclusie-event toonde een grotere effectiviteit t.a.v. het gecombineerde primaire eindpunt, namelijk een reductie van 20%.

TRA-2P: CV Death, MI, or Stroke in Major Subgroups
TRA-2P: Presentatie ACC.12 (24-03-2012)

Zoals altijd kennen deze studies een keerzijde: het optreden van bloedingen.

TRA-2P: Bleeding Endpoints
TRA-2P: Presentatie ACC.12 (24-03-2012)

Bovenstaand overzicht laat een significante toename van met name GUSTO moderate/severe en intracraniële bloedingen zien voor de overall populatie. Het optreden van ICH was voornamelijk waargenomen in de patiëntengroep met als inclusie-event ICVA, hetgeen reden was voor de DSMB om durante de studie de studiemedicatie te staken bij deze patiëntengroep. Bij patiënten zonder ICVA als inclusie-event en een gewicht van > 60 kg waren de bloedingsrisico’s weliswaar minder, maar nog immer verhoogd.

Conclusie
Deze studie laat voor het eerst in secundaire preventie zien dat de toevoeging van vorapaxar “on top” of standaard behandeling het risico op cardiovasculair overlijden, myocardinfarct of herseninfarct doet afnemen in patiënten met stabiel atherosclerotisch vaatlijden, waarbij dit effect het meest duidelijk naar voren kwam in de patiënt met een myocardinfarct in de voorgeschiedenis. Bij patiënten met perifeer vaatlijden lijkt dit effect veel minder uitgesproken. Vanwege het toegenomen risico op matige en/of ernstige bloedingen inclusief ICH lijkt deze therapie minder geschikt voor patiënten met een ICVA in de voorgeschiedenis. Ook is terughoudendheid bij hogere leeftijd geboden en lijkt de toepassing bij laag lichaamsgewicht (<60kg) niet raadzaam vanwege toename van het bloedingsrisico.

Gegeven de resultaten is mijn inschatting dat het niet een allcomers medicijn gaat worden voor de secundaire preventie in alle gevallen van stabiel atherosclerotisch vaatlijden, maar dat het bij eventueel vervolg voor registratie van dit indicatiegebied beperkt zal blijven voor patiënten met een myocardinfarct in de voorgeschiedenis, zonder ICVA en met een lichaamsgewicht van >60kg. Zoals altijd is “tailoring of therapy to the individual patient” het devies.

Vanuit de “Windy” city,

Ton Oude Ophuis
nationaal coördinator TRA-2P

TRA-2P: Presentatie ACC.12 (24-03-2012)
TRA-2P: Publicatie NEJM


TRA-CER: Nieuws