Dronedarone in AFRODITE en PALLAS studies
De laatste jaren staat dronedarone volop in de belangstelling als nieuw anti-aritmicum bij de behandeling van patiënten met atriumfibrilleren (AF), omdat onder andere het veiligheidsprofiel van dronedarone gunstiger is dan van het veelgebruikte amiodarone.
Toch blijft, ook vanwege post-marketing observaties, het belang van grote gerandomiseerde onderzoeken actueel. De WCN roept alle deelnemende professionals op om zich hiervoor in te blijven zetten. In “the long run” zullen onze onderzoeken leiden tot betere patiëntenzorg - veilig en verantwoord.
Werkingsmechanisme
Het werkingsmechanisme van dronedarone berust op het blokkeren van verscheidene kaliumkanalen waardoor de cardiale actiepotentiaal en de refractaire periode van de hartspiercellen worden verlengd (het zogenaamde klasse III effect, dat we al kennen van amiodarone en sotalol). Verder remt het nieuwe middel natrium- en calciumkanalen, antagoneert adrenerge activiteiten, verlaagt het de bloeddruk en heeft het vaatverwijdende eigenschappen in de coronaire en perifere arteriën.
Voorafgaande studies
Uit klinische onderzoeken is gebleken dat dronedarone een vergelijkbare effectiviteit heeft als sotalol, propafenone en flecaïnide als het gaat om het behouden van sinusritme bij patiënten met boezemfibrilleren. Amiodarone is in dat opzicht effectiever, hoewel dronedarone veiliger is (minder pro-aritmie) en minder (niet-cardiale) bijwerkingen heeft. Dit gunstige veiligheidsprofiel bleek van toepassing bij patiënten met doorgaans symptomatisch boezemfibrilleren zonder structurele hartafwijkingen, maar ook bij patiënten met stabiele onderliggende hartziekten. Een bewezen uitzondering hierop waren patiënten met matig tot ernstig hartfalen (NYHA klasse III en IV) en patiënten die in de voorafgaande maand gedecompenseerd waren.
Registratie
Medio 2009 werd dronedarone in de USA en later in Europa geregistreerd en door sanofi-aventis op de markt gebracht onder de naam Multaq® (tablet van 400 mg). De indicatie is niet-permanent AF bij klinisch stabiele patiënten, om het heroptreden van AF te voorkomen of om de ventrikelfrequentie te verlagen. In Nederland is dit middel niet opgenomen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS).
Wereldwijd heeft de toepassing van dronedarone in de klinische praktijk een grote vlucht genomen. Inmiddels is het medicament prominent opgenomen en aanbevolen in de nieuwe Europese richtlijnen voor AF (zie link hieronder). Opmerkelijk, want in klinische studies werden in totaal hooguit 4000 patiënten actief behandeld met dronedarone, waarvan ongeveer de helft één jaar en slechts één kwart twee jaar. Er waren geen negatieve signalen over de veiligheid van het medicament.
Veiligheid in de praktijk
In de periode direct volgend op de Amerikaanse registratie ontstond uit postmarketing rapportages vanuit de ervaringen van 180.000 (!) behandelde patiënten een gerede zorg en onrust over het optreden van enkele gevallen van ernstige leverfunctiestoornissen. Dit leidde bij twee oudere vrouwelijke patiënten zelfs tot de noodzaak van levertransplantatie. Zij waren voordien niet bekend met leverfunctiestoornissen, wel gebruikten zij ook andere medicamenten.
Hoewel niet is komen vast te staan dat er een oorzakelijk verband is met het gebruik van dronedarone, kon dit ook niet worden uitgesloten. De Amerikaanse (FDA) en Europese (EMA) autoriteiten hebben daarom bedongen dat in lopende dronedaronestudies de leverfunctie vaker (maandelijks in het eerste half jaar) gecontroleerd dient te worden.
Hoe nu verder?
De stand van zaken is dat er op het gebied van de leverfunctie nog te weinig klinische informatie is over de veiligheid van dronedarone.
De PALLAS-studie, de grootste dronedaronestudie momenteel, onderzoekt de veiligheid en effectiviteit van dit middel bij meer dan 10.000 patiënten met permanent boezemfibrilleren (en enkele risicofactoren). De opzet van deze fase III studie is niet veranderd, maar er is wereldwijd uiteraard veel belangstelling voor aspecten van veiligheid. De PALLAS-studie heeft een aantal harde klinische eindpunten waardoor hopelijk een meer gefundeerd oordeel over de risico/voordeel verhouding van dronedarone bij AF zal ontstaan.
In praktisch opzicht zijn zowel de labprotocollen als de patiënteninformatie van PALLAS en AFRODITE geamendeerd. Alle onderzoekers en centra hebben deze zaken ingevoerd.
Gerard Linssen, hoofdredacteur WCN-nieuwsbrief